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糖原颗粒与糖原代谢调控

发布日期:2022-08-07 18:59    点击次数:151

糖原代谢的调控主要通过糖原合酶(GS)与糖原磷酸化酶(GP)的活性调控进行。二者均受典型的PKA和PKC控制的可逆磷酸化调控,磷酸化后GS活性降低,GP活性升高。

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糖原磷酸化酶的调控,引自themedicalbiochemistrypage.org

对GP的磷酸化主要由糖原磷酸化酶激酶(PHK)进行,而可以磷酸化GS的激酶却有很多,包括PKA、PKC、GSK、钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶2(CaMPK2)、酪蛋白激酶1(CK1)、酪蛋白激酶2(CK2)、AMPK、含PAS域的丝氨酸/苏氨酸激酶(PASK)和p38MAPK等。但不同组织中会有所不同,骨骼肌中主要是PKA,PKC,CaMPK2,PHK和CK2。

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糖原合酶的调控,引自themedicalbiochemistrypage.org

GS和GP的去磷酸化都由磷蛋白磷酸酶1(phosphoprotein phosphatase1,PP1)催化。PP1是由催化亚基和调节亚基组成的异二聚酶。人类的催化亚基(PPP1c)有三种编码基因(PPP1CA、PPP1CB和PPP1CC),而调节亚基基因则有20多个。其中一些调节亚基还负责PP1与糖原的结合,所以也称为糖原靶向蛋白(protein targeting to glycogen,PTG)。骨骼肌的PTG(GM)由PPP1R3A基因编码,肝脏PTG(GL)由PPP1R3B编码。R3C和R3D则相对普遍表达,也分别称为R5和R6。另外,PTG也特指R5。

PTG是脚手架蛋白,可将PPP1c与特定糖原代谢酶共定位,从而使GS和GP脱磷酸化,增加糖原合成通量。据报道,在大脑的星形胶质细胞中过表达PTG,可以使糖原积累增加百倍以上,而将其敲低则会导致糖原积累降低50%(IBRO Rep. 2016)。

糖原对人体非常重要。例如大脑中的糖原不仅作为应急能源储备,而且也参与大脑的高级活动,如学习、记忆等。所以糖原代谢障碍会导致多种疾病,如糖原累积症(Glycogen storage diseases (GSD)、拉福拉病(Lafora desease,LD)等。LD的重要特征是糖原沉积,形成拉福拉小体(LB);糖原累积症分为十多种亚型,其中大部分也都会发生糖原沉积。

重建文明 26, 26);white-space: normal;background-color: rgb(255, 255, 255);">糖原分子巨大,含有5000多个残基,要溶于水中其实是很困难的,与其结构十分类似的支链淀粉就是不溶的。糖原之所以能够溶于水,与糖原颗粒的独特结构有关。

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糖原与支链淀粉的结构差异,引自Int J Mol Sci. 2017

一方面,糖原的分支是均匀的,所以最终形成球状的可溶性分子。而支链淀粉的分支是成簇的,分支较少的区域会形成平行排列的螺旋,成为类似晶体的结构而难溶于水。糖原如果分支不足,或GS合成的直链过长,就容易产生类似淀粉的结构而沉淀。另一方面,糖原并非独立存在,而是与多种相关蛋白结合,构成糖原颗粒。

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糖原颗粒含有多种蛋白,引自Biochem J. 2012

图中的LF和malin的缺陷都会导致LD。LF是一种磷酸酶(laforin),可以结合到糖原表面。Malin是一种E3泛素连接酶。关于它们与糖原代谢和LD的关系有不同推测,现在看来比较合理的解释应该是LF与糖原结合后募集malin,泛素化降解PTG和GS,避免产生过长直链而沉淀。

糖原合成过程中有时会被GS过度延伸。这样的长链将被磷酸化以防止其缠绕在相邻链上(淀粉降解过程中有类似反应)。磷酸基团会吸引laforin,再募集malin,泛素化并抑制GS。然后,Laforin会除去磷酸基团。

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Laforin和Malin促进PTG的泛素化降解,引自J Biol Chem. 2008

该假设的一个实验证据是,过表达无磷酸酶活性laforin的laforin缺陷型小鼠体内糖原被过度磷酸化,但既不是长链的也不是不溶的,这些小鼠不再形成LB。另一方面,过表达无磷酸酶活性laforin的malin缺乏小鼠中的糖原被过度磷酸化并长链化,这些小鼠继续形成LB(Neuropediatrics. 2018)。

人体中肝糖原约占糖原总量的三分之一,肌糖原占三分之二。两种组织中的糖原颗粒是不同的。骨骼肌中的称为β-颗粒,直径约为20-30 nm,分子量在百万到千万级别。肝脏中糖原含量更高,糖原颗粒(α-颗粒)也更大,直径约100-300 nm,分子量可上亿。

肝脏的α-颗粒是由一些β颗粒以西兰花状排列形成。β-颗粒代谢迅速,而肝α-颗粒代谢相对较慢。β-颗粒的中央是糖原蛋白(GN),外周是由糖链构成的同心层,最多可达12层。根据透射电镜分析,β-颗粒中还含有更小的γ-颗粒,其直径约3 nm,富含蛋白质。

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三种糖原颗粒,引自J Biol Chem. 2018

一些研究表明,糖原颗粒的初始形成与肌动蛋白构成的细胞骨架有关。首先由GN的C-末端保守结构域DNIKKKL与肌动蛋白纤维结合,然后才会引发合成,再通过GS和GBE不断延长和分支。

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一种糖原颗粒形成模型,引自J Biol Chem. 2018

糖原的降解途径其实有两种,除经典的胞浆途径外,还有一个溶酶体途径,由溶酶体GAA(酸性α-葡萄糖苷酶)催化。这个途径目前了解较少,可能与自噬有关。GAA的遗传缺陷会导致GSD2(Pompe disease,庞贝病)。

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两种糖原降解途径,引自J Biol Chem. 2018

参考文献:

E Ruchti, et al. Protein targeting to glycogen is a master regulator of glycogen synthesis in astrocytes. IBRO Rep. 2016 Oct 4;1:46-53.

Mitchell A Sullivan, et al. Pathogenesis of Lafora Disease: Transition of Soluble Glycogen to Insoluble Polyglucosan. Int J Mol Sci. 2017 Aug 11;18(8):1743.

Peter J Roach, et al. Glycogen and its metabolism: some new developments and old themes. Biochem J. 2012 Feb 1;441(3):763-787.

Carolyn A Worby, et al. Malin decreases glycogen accumulation by promoting the degradation of protein targeting to glycogen (PTG). J Biol Chem. 2008 Feb 15;283(7):4069-76.

Brandy Verhalen, et al. Lafora Disease: A Review of Molecular Mechanisms and Pathology. Neuropediatrics. 2018 Dec;49(6):357-362.

Clara Prats, et al. The dynamic life of the glycogen granule. J Biol Chem. 2018 May 11;293(19):7089-7098.



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